mRNA疫苗行業研究：新冠疫情持續，加強針與高效疫苗需求提升_RBD:RBD價格ACE幣

1新冠病變異逐漸削弱現有疫苗有效保護率

變異定義及作用原理

病變異指的是部分病的遺傳信息發生了改變。病在感染其他細胞后，將自身的遺傳信息注入宿主細胞內，并開始分裂增殖。在分裂增殖的過程中，遺傳信息可能會發生隨機的“筆誤”，導致新的病攜帶了有所不同的遺傳信息，這一過程被稱為變異。由于變異是隨機的，因此有些變異可能會使病更易被降解、有些可能會降低傳染性，有一些則相反，可能會增強病的性、傳染性。病復制頻次越高，出現變異的次數也越高。變異次數越高，則發生加強病傳染性、性等危害的變異就有更大可能出現。因此，當病流行程度越來越高，出現難纏的變異株的可能性就越大。

系列報告中上一篇介紹了人體免疫系統和疫苗工作的一般性原理。人體免疫系統可分為固有性和獲得性免疫。固有性免疫是人體天生帶有的免疫系統，具有非特異性、反應快速等特點。獲得性免疫則具有特異性，在首次感染時反應較慢，待首次感染人體產生免疫記憶后，二次感染時特異免疫將能夠快速啟動清除感染源，此時獲得性免疫殺傷效率高于固有免疫。疫苗的作用便是激活獲得性免疫，在去除性的前提下使人體免疫系統能夠形成特異性的免疫記憶。

根據上述介紹，疫苗激活的獲得性免疫是特異性的，當病抗原發生變化時，人體的免疫記憶和變異病的匹配度下降，可能導致免疫系統無法識別變異病。因此疫苗應對變異病的有效率便會下降。隨著病變異，任何疫苗種類均會出現類似的免疫逃逸情況，但不同技術路線、不同變異株免疫逃逸的程度有所不同。

在本次新冠疫情中，第一代的原型病已逐漸被眾多變異株所取代，這也對已上市甚至處于臨床階段的新冠疫苗帶來了不小挑戰。2021年中CureVac發布的臨床數據顯示，公司mRNA疫苗臨床實驗中，所有感染者中只有1%感染的是第一代原型病。同時公司也將臨床失敗的主要原因歸結于變異株的大肆流行，使得原本針對第一代病研制的疫苗有效率大幅下降。

根據WHO的信息，各主流疫苗的保護率如下：牛津/阿斯利康AZD1222對有癥狀感染保護率63.09%；強生的Ad26.CoV2.S有癥狀感染保護率66.9%，重癥保護率為85.4%，住院保護率為93.1%；摩德納Moderna保護率為94.1%；BioNTech的BNT162b2有癥狀感染保護率為95%；科興新冠疫苗有癥狀感染保護率為51%，重癥保護率為100%；國藥新冠疫苗有癥狀感染保護率為79%。

2刺突蛋白與RBD：新冠疫苗的優秀靶點

新型冠狀病是一種正向單鏈的RNA病。與其他病相似，新冠病擁有蛋白外殼和被包裹于中央的遺傳物質內核。新聞中，我們常常聽到某重組蛋白疫苗或核酸疫苗采用了全長S蛋白或RBD作為疫苗表達的目標，在此部分，我們簡單介紹了S蛋白與RBD的特征以及作用，同時嘗試分析不同的選擇可能對疫苗產生的影響。

S蛋白：新冠病入侵武器，大范圍搜尋半徑及靈活性給予強傳染性

新冠病的感染路徑依賴于刺突蛋白。病進入人體后，S蛋白搜尋人體細胞表面的ACE2受體，并與其結合，使病的遺傳物質得以進入人體細胞，并破壞人體細胞本身的遺傳復制，轉而大量復制并生產病。S蛋白分為兩個亞單位部分：S1和S2。S1包括了受體結合域。RBD位于S蛋白頭部，負責識別人體細胞上的ACE2受體。RBD同時也是中和抗體的一個重要靶點，中和抗體通過與RBD結合，使其喪失與ACE2受體的結合能力。因此，S1亞單位和RBD是疫苗開發的重中之重。

當S蛋白的RBD與人體細胞受體配對后，病殼膜與人體細胞膜逐漸融合，使病的遺傳物質能夠自由進入人體細胞，并開始復制繁殖。這一過程就是我們常說的病感染。

S蛋白具有鉸鏈結構，因此非常靈活。S蛋白可分為4個部分，3個連接關節：臀部、膝部、ankle。連接關節可大角度扭動，使S蛋白頭部具有很大的活動空間和方向自由，因此，S蛋白可能擁有更大的搜尋面積。同時，由于S蛋白可以通過鉸鏈調整RBD與受體的連接姿態，因此，病蛋白與人體細胞受體連接更為穩固，使病能夠從容不迫地開始感染過程。粉色三角結構為S蛋白與人體細胞結合區域，黑點為三個可靈活扭動的連接關節，S蛋白可通過連接關節的姿態調整，保持與人體細胞ACE2受體穩定的連接，延長病殼膜與人體細胞膜的融合時間窗口。

S蛋白：變異特征

新冠病基因組穩定性較差，更容易積累變異，其變異積累速率約為每年9.8×104替代/位點。截至2021年5月初，共有約140萬個變異序列被報告并收錄至GlobalInitiativeonSharingAvianInfuenzaData(GISAID)，其中3913個被定義為具有代表性的主要變異基因組。然而，并非所有變異都會造成病傳染性、傳染機理或其他屬性的重大變化，所以并非任何變異株都會成為主流株型之一。以目前情況來看，對疫苗或康復者血清的有效性造成重大影響的變異主要發生在刺突蛋白。由于S蛋白是新冠病傳染機制的重要組成部分，因此，發生在S蛋白的突變更有可能造成病傳染感染屬性的改變，更容易使病逃脫人體免疫的識別，無論是自然感染產生的特異免疫或是疫苗激活的免疫。

Gavin Wood已在波卡生態NFT平臺RMRK創建一個NFT:10月3日消息，波卡創始人Gavin Wood已經在波卡生態NFT發布及交易平臺RMRK上創建了自己的第一個NFT。[2021/10/3 17:22:08]

S蛋白本質是由1273個氨基酸組成的多肽。S1與S2的邊界位于第685個氨基酸。RBD編碼區域為第331至第524個氨基酸之間的肽鏈片段，占S蛋白總長度的15.2%。截至2021年2月3日，GISAID記錄了5106個不同的氨基酸替代變異，它們發生在1267個不同位點上。1267/1273，此數據表明幾乎所有的位點都可能會發生變異，且其中不包括插入或刪減變異。5106個替代變異中，161個被認為會顯著影響血清中抗體對其的識別能力。

3MRNA新冠疫苗真實世界數據解析：高保護率應證

mRNA疫苗的臨床運用開始于2020年新冠疫情。輝瑞/復星/BioNTech聯合研發的BNT162b2，以及由Moderna研發的mRNA-1273是全球最早廣泛使用的mRNA疫苗。

III期臨床數據展現優秀的有效性

2020年11月18日，輝瑞發布了BNT162b2的III期臨床試驗結果，結果顯示疫苗整體保護率高達約95%。2021年3月31日，Moderna發布了mRNA-1273的III期臨床試驗結果，結果顯示疫苗整體保護率也達到94.1%，與BNT162b2的數據非常接近。同時，mRNA疫苗在65歲及以上的老年群體中的保護率仍舊接近90%，能夠高效地激發免疫反應。

輝瑞/BioNTechmRNA疫苗有效性

臨床試驗數據分為兩部分。第一部分，樣本人群為在實驗前或實驗開始時均未感染新冠病的人群，本樣本人群共有36523人。在完成2劑接種7天后，疫苗有效保護率達到95.0%。第二部分樣本人群包括感染和未感染新冠病的人群，樣本人數40137人。疫苗有效保護率達到94.6%。根據年齡段劃分，BNT162b2對16-64歲人群的保護率為95.1%，對65歲及以上的老年群體保護率則維持在了94.7%。數據顯示了mRNA疫苗在人群中激活免疫系統的能力基本不受接種者年齡的影響。

ModernamRNA疫苗有效性

Moderna公司與美國國家過敏及傳染疾病研究所研發的mRNA-1273也給出了相似的III期臨床結果。在本次針對18歲以上人群的臨床試驗中，樣本人數為28207人。在完成第2劑接種14天后，測得mRNA1273疫苗保護率約為94.1%。在3583位65歲及以上的老年人群樣本中，測得疫苗保護率為86.4%，維持在較高水平。

Moderna于2021年上半年業績發布會上披露了mRNA-1273最終的III期臨床實驗結果。COVE分析數據顯示，mRNA-1273能夠提供93.2%的整體保護率；98.2%的重癥保護率；100%的死亡保護率。同時，mRNA-1273展現了較為持久的保護力。接種第二針14天后，疫苗整體保護率為93.1%。細分時段：接種第二14天后，且不超過2個月期間，保護率為91.8%；接種第二劑2個月后，且不超過4個月期間，保護率為94.0%；接種第二劑4個月后，保護率為92.4%。

III期臨床數據顯示mRNA疫苗對新冠病的保護率高達94%以上，國藥傳統滅活疫苗的保護率雖遠遠高于WHO和FDA建議標準的50%，但仍與mRNA疫苗差距明顯。同時，mRNA疫苗對65歲及以上的老年群體的保護作用也非常可觀：BNT162b2對64歲以上群體的保護率為94.7%，僅比16-64歲群體數據低0.4%。Moderna的mRNA1273對64歲以上人群的保護率為86.4%，甚至高于滅活疫苗的整體保護率。

真實世界數據應證mRNA疫苗高保護率，仍能有效應對變異株

隨著BNT162b2和mRNA1273在全球多個國家開始接種，mRNA疫苗真實世界保護率開始揭開面紗。目前，BNT162b2已在全球大范圍接種。近期，不斷有各個國家地區的科學研究提供了mRNA疫苗在真實世界的保護率，同時也給科學家提供了關于變異株的流行情況和免疫逃逸的信息。

1.1輝瑞/BioNTechmRNA疫苗以色列-真實世界有效性研究

2021年4月15日，一篇關于BNT162b2在真實世界有效率的文獻發表在新英格蘭醫學雜志上。文中數據來自于以色列最大的醫療服務組織之一ClalitHealthServices(CHS)，CHS會員約470萬人，約占以色列總人口的53%。樣本人群為16歲以上，此前未有新冠感染記錄的CHS會員。由于年齡、性別、生活地區、環境、身體狀況、疾病史等眾多因素都有可能顯著影響感染率，每1位疫苗接種者都有1位未接種者作為對照。為盡量減少干擾，居住地不明者、醫療機構工作者及密接者、療養院居住者、居家者被排除在樣本人群外。最終，接種者和未接種者人群數量分別為596618人。觀察期為2020年12月20日至2021年2月1日。記錄數據分為三組：第一劑接種后14-20天、第一劑接種后21-27天和第二季接種后7天。文獻追蹤了5個數據：記錄感染、有癥狀感染、住院、重癥、死亡。

接種第一劑后14-20天各項保護率數據如下：記錄感染保護率46%、有癥狀感染保護率57%、住院保護率74%、重癥保護率62%、死亡保護率72%。接種第一劑后21-27天各項保護率數據如下：記錄感染保護率60%、有癥狀感染保護率66%、住院保護率78%、重癥保護率80%、死亡保護率84%。接種第二劑7天后各項保護率數據如下：記錄感染保護率92%、有癥狀感染保護率94%、住院保護率87%、重癥保護率92%。因沒有死亡病例，因此此數據無法進行數學計算。

Gate.io將于今日18:00開通MRCH/USDT交易:據官方公告，Gate.io投票上幣空投福利第103期MerchDAO（MRCH）投票上幣活動結束，本次活動參與人數為4,360，共投出34,106,574票。票數超過1000萬票，符合上幣要求。Gate.io已為用戶空投7,272 MRCH代幣獎勵，并將于今日18:00開通MRCH/USDT交易并開通提現服務。

MRCH空投福利活動正在進行中，活動結束時間為4月5日18:00。[2021/3/30 19:29:50]

文獻指出，有癥狀感染保護率從第一劑接種后12天開始逐漸顯著。在完成2劑接種7天后，保護率約94%，達到了非常理想的水平。從以上數據來看，接種1劑后，疫苗便能提供較好的預防中癥和重癥的效果。對于無癥狀或輕度癥狀感染，接種2劑疫苗后的保護率有顯著提升，真實世界數據與此前臨床III期數據接近，均接近90%。以上數據均來源于以色列的真實世界數據，BNT162b2在本次真實世界的考驗中表現優秀，并且展現兩大特點：一是接種一劑后便能大幅降低中、重癥的發生概率；二是完全接種后，對無癥狀或輕癥的保護率也高達90%以上，可以有效阻礙或減緩新冠病的傳播。

由于保護率來源于真實世界，因此疫苗效力面臨著復雜的變異株型的考驗。本次數據收集期間，在以色列流行的新冠病株型主要為B.1.1.7，即最早發現于英國的Alpha變異株，Alpha變異株引起的感染約占80%。因此，本次實驗應證了BNT162b2對于B.1.1.7變異株仍具有較高效力。

1.2輝瑞/BioNTechmRNA疫苗卡塔爾-真實世界有效性研究

2021年7月8日，新英格蘭醫學雜志刊登了一篇關于BNT162b2在卡塔爾的真實世界數據報告。從2020年12月21日至2021年3月31日，卡塔爾共有385853人接種了至少1劑BNT162b2，265410人完成了2劑接種。根據病基因測序，2021年2月23日至3月18日期間，在卡塔爾發生的新冠感染中，有50.0%由B.1.351變異株引起，44.5%由B.1.1.7變異株引起。

文中數據反映了疫苗在真實世界面對這兩種變異株的有效保護率。同時文獻將疫苗針對兩種變異株型分別進行了數據分析。本次保護率數據分為感染保護率和重癥保護率。感染的判斷標準定義為PCR陽性，重癥的判斷標準與WHO標準一致。本次檢測、接種、感染等數據均取于2021年2月1日-3月31日之間。若以2020年12月21日卡塔爾大規模接種疫苗開始計算，此真實數據反映了完成兩劑常規接種后2-3月疫苗所提供的保護率。

根據本次卡塔爾的真實世界數據，接種2劑BNT162b2后，對B.1.1.7的感染保護率為89.5%，重癥保護率為100%。對于由任何一種新冠病株型引起的感染，BNT162b2能夠提供97.4%的重癥保護率；對B.1.351的感染保護率為75.0%，重癥保護率為100%。由以上數據可以看出，完整接種完BNT162b2后，疫苗能夠對任何新冠病株型引起的重癥感染，提供極高的重癥保護率。BNT162b2對新冠病感染的保護率由所下滑，III期臨床數據顯示的感染保護率高達94%，而本次真實世界數據顯示疫苗對B.1.1.7或B.1.351的感染保護率均略低于90%。不過疫苗仍舊提供了理想的感染保護率。

需要注意文獻正文采用了檢測陰性病例-控制的方法計算有效性，即：疫苗有效性=1-/，因此，部分保護率與BNT162b2的III期數據有所出入。文獻補充材料中也運用了III期的保護率計算公式：疫苗有效性=1-/。完成接種2劑新冠疫苗14天后，以此計算的真實世界保護率中，針對B.1.1.7的感染保護率為87.0%，針對B.1.351的感染保護率為72.1%，針對不明變異株的感染保護率為69.0%。

1.3輝瑞/BioNTechmRNA疫苗卡塔爾-真實世界有效性研究

2021年7月9日，NatureMedicine刊登了一篇關于mRNA-1273在卡塔爾的真實世界數據報告。從2020年12月28日至2021年5月10日之間，卡塔爾共有256037人接種了至少1劑mRNA-1273新冠疫苗，181304人完成了2劑mRNA-1273的接種。根據接種記錄，所有接種者接種第一劑的時間中位數是2021年4月5日，接種第二劑的時間中位數是2021年4月29日。

接種后不同時段，疫苗提供的保護率差異較為明顯。只接種一劑與完成完整的兩劑保護率差異尤其明顯。接種第一劑后2周內，疫苗提供的保護率幾乎可忽略，原因在于首次感染后需要1-2周左右的時間訓練免疫系統形成特異免疫。接種第一劑后第3周開始，保護率呈現明顯的上升趨勢，直到90%左右的保護率水平。接種第二劑后，保護率進一步提升至95%左右水平，重癥以上保護率為100%。從變異株型來看，疫苗針對B.1.1.7的保護率高于對B.1.351的保護率。此前，多個實驗及真實世界數據顯示Beta變異株能夠較為明顯地降低抗體的中和能力。此真實世界數據展示的趨勢與此相吻合。

1.4輝瑞/BioNTechmRNA疫苗及阿斯利康/牛津大學病載體疫苗英格蘭-真實世界有效性研究

2021年7月21日，一項由英格蘭公共衛生部主導的關于BNT162b2和ChAdOx1nCoV-19抵抗Delta變異株的真實世界研究，并在新英格蘭醫學雜志上刊登了數據和分析。研究采用了檢測陰性病例-控制方法。疫苗接種率數據采集于2021年5月17日，疫苗接種情況分為，1.接種第一劑21天后且尚未接種第二劑；2.接種第二劑14天后。實驗結果顯示，接種1劑BNT162b2針對Alpha變異株的保護率為47.5%，針對Delta變異株的保護率為35.6%。

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接種2劑BNT162b2針對Alpha變異株的保護率為93.7%，針對Delta變異株的保護率為88.0%。以上數據清晰顯示，相較于不接種疫苗或只接種1劑疫苗，完整接種2劑疫苗后，疫苗提供的保護率顯著提高，并且對Alpha和Delta兩種強傳染性變異株的保護率均達到了約90%的水平。

1.5ModernamRNA疫苗真實世界有效性研究

2021年9月15日，Moderna在其新聞發布會上更新了其mRNA路線新冠疫苗mRNA-1273的數據表現。根據KaiserPermanente在南加州的數據，樣本人群為352878位接種了2劑次mRNA-1273的接種者和相同數量的未接種疫苗者。疫苗接種時間為2020年12月18日至2021年3月31日，數據收集時間截止于2021年6月30日。接種者與隨機選擇的非接種者根據年齡、性別、種族等屬性一一對應形成對照組。最終結果顯示，mRNA-1273疫苗有效性如下：對確診新冠的保護率為87.4%，對新冠引起的住院的保護率為95.8%。同時，在接種者感染病例中：Delta引起了其中47.1%的感染案例，Alpha21.4%，Gamma11.4%，Epsilon4.3%，Iota4.3%。在非接種者感染病例中：Alpha引起了其中41.2%的感染案例，Epsilon18.2%，Delta11.0%，Gamma8.6%。

4MRNA新冠疫苗加強針–三個問題

在討論加強針時，我們面對三個核心問題，首先，我們需不需要加強針？如果答案是肯定的話，我們在什么時間節點需要加強針？加強針以何種方式接種？以下內容對這三個問題進行了探究和分析。

我們需不需要加強針？

第一個問題，我們需不需要加強針？在上篇報告中，我們根據疫苗的保護周期以及病變異做出了肯定的預測。從目前形勢來看，這一預測正逐步兌現。

疫苗效力隨時間遞減

任何技術路徑的疫苗產生的抗體水平都會隨時間推移而遞減，導致人體在遭到病侵襲時反應速度下降，造成核酸檢測結果陽性，因此疫苗提供的感染保護率也會逐漸下滑。不同技術路線的疫苗效力衰減的時間有所區別。不同疫苗初始誘導的抗體滴度不同，因此抗體下降速度不同。因為抗體滴度與保護率呈現明顯的正相關關系，因此，高保護率常常伴隨高抗體滴度。初始保護率越高，有效保護時間越長。因此，具有高保護率的BioNTech和Moderna的mRNA疫苗應同時具有最持久的保護力。其他疫苗的保護周期應短于這兩款疫苗。根據目前數據，疫苗對抗感染的保護周期應在半年左右。

0月4日-7日，國際衛生組織WHO的SAGE專家會紀要中專門提到：接種國藥或科興滅活新冠疫苗的60歲及以上人群，應及時接種第三針，原則上推薦使用同源疫苗，但也可根據供需情況考慮非同源的疫苗。而此前WHO多次表達反對過早開始加強針接種，尤其是在全球疫苗缺口巨大，大量發展中國家需求遠未滿足的情況下。WHO僅僅建議中重度免疫缺陷者接種加強針。

變異株對疫苗效力的削弱

隨著疫情的大肆流行，病開始出現多種變異。變異株的出現對于已有的新冠疫苗提出了挑戰。由于國內接種的國藥、科興疫苗均是以第一代野生型新冠病為基礎，因此，誘導的免疫細胞的識別對象也是第一代野生型病。變異株有可能無法被識別，造成疫苗效力削弱。以科興疫苗在一次假病試驗的數據為例，科興新冠疫苗面對D614G單位點突變使疫苗誘導的50%假病中和抗體滴度下降至面對野生型病的0.8倍，面對B.1.1.7時降至WT的0.5倍，面對B.1.351時降至WT的0.3倍，且有多個樣本中檢測不到中和抗體。因此，在考慮到變異株的情況下，疫苗能夠提供的保護率或許下降得更快。

行政防疫手段終將放松

此次疫情中，國內疫情控制表現非常優異。除2020年初剛剛爆發時出現了大規模感染，2020年3月以后，每月新增確診均在3000例以下。對于一個14億人口的大國來說，此次疫情控制充分展現了我國體制在應對突發性公共事件時的反應力和執行力。然而，緊縮的政策是有代價的，國際交流、國際貿易等受到沖擊，相關經濟較為萎靡。限制國際交流短期能夠保護國民不受疫情影響，但似乎不是長久之計。因此，可以預見未來重新開放國門與國際接軌確定性高。屆時，一個由高效疫苗筑起的免疫屏障非常必要。目前來看，初代滅活疫苗或難以勝任這一角色。

以色列加強針廣泛接種后，疫情再次得到壓制

以色列已率先開展了大規模的加強針接種。2021年以來，以色列經歷了2波疫情沖擊，但是當疫苗接種數增加后，2輪疫情均得到了明顯壓制。2021年年初，以色列單日新增新冠病例長期處于6000例以上，1月份平均每日新增病例約7100例。與此同時，以色列開始了大規模的疫苗接種，截至1月底，共接種疫苗495.8萬劑。疫苗接種在2月份便初顯成效，2月份平均每日新增4727.6例，較1月份有明顯下滑。隨著疫苗接種的不斷提升，以色列疫情得到了有效控制。

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截至4月30日，以色列共接種1046.8萬劑新冠疫苗，5月份時以色列每日新增病例數已下降至兩位數。以色列的第二輪疫情開始于2021年7月，與第一輪疫苗接種開始時間間隔6個月。此后，每日新增病例數于8-9月達到第二輪疫情的區域高峰，其中9月份平均每日新增病例數為7710，并有數日單日新增超過10000例。以色列在8月份加快了加強針的接種，8月以色列共接種新冠疫苗257.3萬劑，其中，226.4萬劑為加強針。

截至9月底，以色列共接種新冠疫苗1518.76劑，其中包括341.5萬劑加強針。隨著加強針的鋪開，當地疫情再次出現明顯地好轉，10月份單日新增病例數已由萬例級別逐漸下降至三位數水平。兩輪疫情爆發初期，以色列能夠及時地提升疫苗接種數。隨著疫苗接種的提升，單日新增病例數能夠在約1個月后出現明顯的下滑，與疫苗的生效時間相呼應，證明了疫苗對于疫情控制的有效性。此外，第二輪疫情爆發的時間與第一輪疫苗有效期的結束時間幾乎吻合，對于評估疫苗有效期的長短起到一定作用，為未來疫情疫苗的走勢提供了預測依據。

什么時間節點？

在肯定了加強針的必要性后，我們需要預測開展加強針接種的時間節點。時間節點與疫苗的保護周期密切相關。

卡塔爾-BNT162b2疫苗效力下滑趨勢

卡塔爾一項研究顯示，BNT162b2的感染保護率在接種第二劑1個月后便開始逐步下降，4個月后感染保護率僅為51.7%，僅與科興滅活新冠疫苗的III期數據相當；5個月后，BNT162b2保護率降至22.5%，隨后維持在類似水平。令人欣慰的是，BNT162b2的住院及死亡保護率較為穩定，自完成完整的2劑接種后的半年內，保護率基本維持在95%左右。

美國-BNT162b2疫苗效力下滑趨勢

另一項在美國開展的研究得到了類似的結果。結果顯示，完全接種BNT162b2疫苗1個月后，疫苗感染保護率為88%；5個月后，感染保護率僅剩47%。針對65歲以上老年群體，疫苗展現了相似的保護率：完全接種1個月后，感染保護率為80%；5個月后，感染保護率降至43%。不過，BNT162b2的重癥保護率仍舊穩定地維持在接近90%。由此可推測，第一輪mRNA疫苗的接種程序對抗感染僅有半年左右的保護時長。

加強針接種時點為完成免疫程序后6個月

由以上兩個案例可以看到，mRNA疫苗在完成接種程序后半年，保護率逐漸降低至50%以下，而其他疫苗的保護周期應短于6個月，因此理論上完成主要免疫程序后6個月便進入接種加強針的合適時段。但是，由于目前新冠疫苗仍處于緊缺狀態，WHO呼吁應盡早提高完成第一輪主要免疫程序的人數，這一優先級高于加強針。此外，過早接種加強針對中和抗體的刺激并不可觀，經濟效率較低。因此，理想的接種時點應在完成主要免疫程序6個月后。此外，加強針對接種間隔要求并不嚴苛，完成主要免疫程序后間隔6個月以上接種加強針仍舊能夠有很好的鞏固效果。

根據國內新冠疫苗接種情況，5月中旬至8月底，疫苗接種劑次較高。4月接種劑次為1.44億，5月4.12億，6月5.82億，7月4.05億，8月4.07億，9月1.36億。4-9月共計接種20.86億劑次。加強針開始時段為對應月份的6個月之后，據此預測，2021年11月下旬至2022年5月將是加強針放量的時間段。加強針為每人1劑次，對應需求量為10.43億劑次。

根據衛健委公告，截至6月10日，完成主要免疫程序的人數約為2.233億人。截至9月6日，完成主要免疫程序的人數約為9.697億人。截至10月23日，完成主要免疫程序人數為10.676億人。由于疫苗供給緊張，且加強針與主要免疫程序之間的間隔周期可根據實際情況延長，因此，我們假設加強針的接種時間為免疫程序完成后6-8個月。其余假設條件如下：加強針均為1劑次；所有已完成主要免疫程序的公民均進行加強。由此可預測2022年2月前，加強針市場需求對應2.233億劑次；2022年2-5月，加強針需求約為7.464億劑次；2022年5-7月，加強針需求接近1億劑次。

由于以上預測基于所有適應人群均接受加強針的假設，實際需求可能小于測算結果。導致需求不及預期的情況包括但不僅限于：1.全球疫情得到控制，新冠成為地方性流行病：對加強針的需求影響取決于疫情控制情況以及時點。根據目前海外疫情的發展趨勢以及全球疫苗的接種率，全球范圍內的疫情有效控制出現的時機大概率晚于2022年7月份。2.加強針為自愿接種：第二種情況取決于民眾對疫苗的信任程度以及依賴度，同時也受全球及全國疫情走勢的影響。若疫情持續惡化，則無法排除全民加強的可能性。

如何打？

在肯定了加強針的必要性，預測加強針接種時點后，如何加強針是接下來需要考慮的問題。美國批準加強針mix-and-match接種方案美國CDC于10月21日發布了新聞公告，對加強針的建議進行了背書，目前適合的加強針接種人群為1.65歲及以上；2.18歲以上并長期進行照料工作的；3.18歲以上并患有一些基礎疾病的4.18歲以上并長期居住于或工作于高風險環境的(live/workinhigh-risksettings)。CDC表示加強針的接種遵循mix-and-match原則，即民眾無需考慮此前接種的疫苗類型，可自行從在美獲批的3種疫苗中選擇，包括：輝瑞/BioNTech的BNT162b2，Moderna的mRNA-1273，強生的Ad26.CoV2.S。根據主要免疫程序的疫苗類型，加強針的接種時間有所不同。若此前接種的是mRNA疫苗，即輝瑞/BioNTech或Moderna研制的疫苗，應在至少6個月之后接種加強針。若此前接種的是強生的病載體疫苗，在至少2個月之后可接種加強針。CDC表示，接種時點的不同主要出于疫苗有效性的考慮，由于強生的病載體疫苗有效性低于另外兩款mRNA疫苗，因此要求間隔時間更短。

伊朗加密貨幣交易所EXIR現支持XMR與IRT交易:6月12日消息，伊朗加密貨幣交易所EXIR已增加門羅幣（XMR）與伊朗法定貨幣里亞爾（IRT）的交易對。

Monero社區發言人Paul Janowitz表示，這將對伊朗擺脫美國制裁起到重要作用（U.Today）[2020/6/12]

多個國家政府已對加強針作出接種指引

包括比利時、法國、德國、匈牙利、愛爾蘭、立陶宛、盧森堡、馬耳他、斯洛文尼亞、瑞典、英國、塞爾維亞等歐洲國家已批準加強針的施打。其中大部分政府表示，加強針將優先分配給具有免疫缺陷而更易感染新冠病的人群。對普通人群的加強針接種計劃需要繼續評估，有可能將在未來放開。

Moderna：加強針勢在必行，正同步推進3條加強針管線

Moderna于2021年上半年業績發布會上表示，公司經過評估認為疫情將在Delta變異等因素的催化下進一步惡化，接種加強針或將在今年冬季成為一項必要的措施。Moderna正在同步推進3條加強針的研發方案探索。目前加強針接種時間設計在接種常規第二劑6個月后。第一種方案，繼續采用原型mRNA-1273作為加強針。實驗數據顯示，接種后第29天，針對新冠病原型的中和抗體幾何平均滴度上升16.7倍。第二種方案，采用針對個別變異株的特異加強針，如針對Beta的mRNA-1273.351，針對Delta的mRNA-1273.617。實驗數據顯示，接種后第15天，針對新冠病原型的中和抗體幾何平均滴度上升11.1倍。接種后第29天，中和抗體幾何平均滴度上升11.3倍。第三種方案，采用多價平臺。實驗數據顯示，接種后第15天，針對新冠病原型的中和抗體幾何平均滴度上升38.7倍。接種后第29天，中和抗體幾何平均滴度上升46.4倍。

Moderna同時也公布了加強針針對不同變異株的中和抗體幾何滴度的變化。常規接種2劑次后，經過6-8個月，對各變異株的中和抗體均有所下降，但仍能夠被檢測到。以常規接種完成6-8月后留存的中和抗體滴度為基準，以50ug第一代mRNA-1273疫苗作為加強針，接種14天后，得到以下數據：針對原型病的中和抗體滴度增加23.2倍，針對Beta變異株的中和抗體滴度增加32.0倍，針對Gamma變異株的滴度增加43.6倍，針對Delta變異株的滴度增加42.3倍。

以主要免疫程序完成后1個月留存的中和抗體滴度為基準，加強針使針對野生型的中和抗體滴度上升3.79倍，針對Beta變異株的中和抗體滴度上升10.16倍，針對Gamma變異株的中和抗體滴度上升6.96倍。加強針對抗體滴度的提升在各年齡層均可觀察到，在65歲及以上的老年群體中尤其明顯。加強針的安全性特征與前兩針常規接種相似。

BNT162b2加強針大幅提升抗體滴度

2021年7月28日，輝瑞發布21Q2季度報告。報告披露，輝瑞和BioNTech正在推進BNT162b2新冠疫苗第三劑加強針的臨床試驗。試驗結果顯示，在完成第二劑接種至少6個月后接種第三劑，加強針能夠非常明顯地提升對新冠病各個變異株型的抗體滴度，同時維持與前兩針一致的安全性。有效性方面，針對野生型株，接種第三針后1個月所測得的中和抗體滴度為接種第二針后1個月的5.48倍；針對南非變異株，接種第三針后1個月所測得的中和抗體滴度為接種第二針后1個月的15.01倍；針對印度變異株，在青少年群體中加強針能夠提高中和抗體滴度5倍以上，老年群體提高11倍以上。

從以上數據可以看出加強針能夠非常顯著地提升接種者體內的抗體滴度，這表明此前2劑接種已高效誘導了人體形成免疫記憶，因此B細胞能夠在識別抗原后快速大量地擴增。2021年11月2日，輝瑞三季度報告中提到加強針相對于僅完成主要免疫程序能夠提供95.6%的保護率。即：1-接種加強針后的感染概率/僅完成主要免疫的感染概率=95.6%

初步實驗結果顯示不同技術路徑接種能夠誘導高抗體滴度

2021年9月，一篇由土耳其科學團隊貢獻的有關異源新冠疫苗的文章發表在JournalofMedicalVirology上。實驗初步探索了完成2劑次科興滅活疫苗接種后，再以BioNTech的mRNA疫苗作為加強針的臨床效果，并與其他加強針方案進行了對比。本實驗是為數不多的針對滅活/mRNA異源加強的實驗，但實驗本身局限于過小的樣本量，因此參考價值有限，后續類似實驗需要長期關注。實驗結果顯示，接種2劑科興滅活疫苗后，針對S蛋白的IgG滴度平均值為1351.2au/ml；接種2劑科興滅活疫苗+1劑科興滅活加強針后，IgG_S滴度平均值為1215.8au/ml；接種2劑科興滅活疫苗+1劑BNT162b2后，IgG_S滴度平均值為31277.9au/ml，遠遠高于3劑科興滅活疫苗誘導的滴度。

有關國內加強針

由以上分析我們可以得到以下信息，國內加強針的主要接種時段為2021年11月-2022年5月，若按照全民接種進行假設，預計需求量約為10億劑。2021年10月開始的本輪疫情已經波及十幾個省份，呈現多地零散爆發的特點。與此前預估的第一輪新冠疫苗到期時間接近。由于加強針還未全面鋪開，而大部分公民接種的第一輪疫苗的效力至今已明顯衰減，因此2021年11月至2022年1月期間將有可能出現疫苗保護期之間的斷檔期，加之冬季到來，期間出現零散疫情的風險將增大。

2021年10月30日，中國疾控中心免疫規劃首席專家王華慶先生在國務院聯防聯控機制新聞發布會上表示，部分滅活疫苗接種完第三針滿一個月后，和接種完第二針滿一個月后相比，接種者抗體水平提升約5倍。針對新冠病的中和抗體的平均半衰期為20.4天，其中S1-IgG的平均半衰期為18.8天，ACE2抑制Ig的平均半衰期為24.4天。加強針誘導的額外5倍抗體滴度能夠在主要免疫程序保護期的基礎上延長2.32個半衰期，約合47.33天。以樂觀假設滅活疫苗中和抗體滴度能夠維持在有效水平以上約6個月，則加強針誘導的中和抗體滴度能夠維持約8個月。

根據以上預測，第一輪加強針的保護周期可持續約8-9個月，而第一輪加強針的主要接種時點為2021年11月至2022年5月，則根據接種時間早晚，加強針可延長保護期至2022年8月至2022年底。屆時，若全球疫情仍未得到有效控制，則可能還需要第二輪加強針接種。在上一部分中，我們預測第一輪加強針的需求狀況如下：2022年2月前，加強針市場需求對應2.23億劑次；2022年3-5月，加強針需求約為7.46億劑次；2022年5-7月，加強針需求接近1億劑次。第二輪加強針的必要性和需求目前并不明朗，故不做預測。

5MRNA疫苗生產要素：核心技術成本占比高，整體利潤率可觀

核心技術構成主要成本

2021年7月28日，輝瑞發布21Q2季度報告。報告披露，輝瑞和BioNTech正在推進BNT162b2新冠疫苗第三劑加強針的1/2/3期臨床試驗。試驗結果顯示，在完成第二劑接種至少6月后接種第三劑，加強針能夠非常明顯地提升中和抗體滴度，重新激活免疫記憶，并提高免疫力。

mRNA疫苗的生產分為4大環節：DNA質粒制備、體外轉錄及修飾、遞送系統裝載、灌裝及檢驗檢疫。生產過程中各mRNA疫苗廠商的核心技術主要集中在TFF微流控設備、陽離子脂質、以及修飾技術，具有較高的技術和知識產權壁壘。根據已知信息，這一部分在成本構成中占比非常高。在此，我們根據市場上已有產品信息對體外轉錄環節的成本構成進行初步估算。注意：由于廠商生產步驟可能與此有差異，且大規模采購常有折價，因此，此估算結果與實際偏差可能較大。不過，此估算對預測疫苗成本構成有參考價值。

此環節可分為2大部分：體外轉錄合成mRNA、對mRNA進行修飾。體外轉錄將已制備完成的DNA質粒轉化為mRNA鏈。這一步驟中，傳統反應酶類的成本占比較低，而具有一定技術壁壘的反應物占據了主要的成本構成。常規反應物包括RNA聚合酶、ATP、GTP、UTP、CTP、緩沖液、以及用于純化過濾的制劑。而具有技術壁壘的反應物包括用于加帽的反應物、修飾堿基。以下我們以NewEnglandBioLabs的產品為例，對此步驟中常規反應物和壁壘反應物進行成本對比。由于大規模采購的價格與零售定價單位成本相差較大，因此此處我們不考慮價格絕對值，而僅估算成本構成比例作為參考。

NEB產品中，HiScribeT7HighYieldRNASynthesisKit用于轉錄合成mRNA。每個E2040kit中所含的反應物可滿足50次反應，每次反應生產180ug的RNA。即每個kit可用于生產9000ug的RNA。根據NEB官網定價，E2040單價為232美元。根據計算，則每生產100ugmRNA，E2040的成本為2.6美元。對比相同廠家NEB的加帽產品，VacciniaCappingSystem和mRNACap2'-O-Methyltransferase作為加帽過程成本預測的假設基礎。M2080的規格為400/10000=0.04ml=40ul，可滿足40次反應的需求，每次反應可生成至多10ug加帽mRNA。據此測算，每生產100ugmRNA，需要1/4份M2080。

根據NEB官網定價，一份M2080價格為140美金，則每生產100ug加帽mRNA，M0366構成的成本為140/4=35美金。M0366的規格為2000/50000=0.04ml=40ul，可滿足40次反應的需求，每次反應可生成至多10ug加帽mRNA。據此測算，每生產100ugmRNA，需要1/4份M0366。根據NEB官網定價，一份M0366價格為58美金，則每生產100ug加帽mRNA，M0366構成的成本為58/4=14.5美金。加帽過程的總成本為35+14.5=49.5美金。從以上估算可以看出，加帽成本是常規合成酶類成本的約19倍。雖然估算不完全準確，但可以顯示生產中高技術壁壘的反應制劑所占成本非常高。

現有mRNA疫苗毛利率約90%

根據Moderna10-Q報告，公司在截至2021年6月30日的三個月內實現產品銷售收入42億美元，收入來源于供給美國政府的約1.26億劑新冠疫苗和供給其他政府的約0.73億劑新冠疫苗。期間，公司營業成本為7.50億美元，占產品銷售收入的18%，包括第三方royalties1.48億美元。截至2021年6月30日的六個月內實現營業收入62億美元，產品銷售收入59億美元，收入來源于供給美國政府的約2.15億劑新冠疫苗和供給其他政府的約0.87億劑新冠疫苗。期間，公司營業成本為9.43億美元，占產品銷售收入的16%，包括第三方royalties2.32億美元。剔除第三方支出，營業成本為7.11億元，毛利率為87.95%。此前Moderna的新冠疫苗定價約為20美元/劑，以此計算，每劑疫苗成本約為2.41美元，約合15元人民幣。

6重點公司分析

沃森生物

公司業績簡介

沃森生物成立于2001年，長期深耕疫苗領域，擁有豐富的產品管線，包括已上市的13價肺炎結合疫苗和正處于臨床階段的2HPV疫苗、9價HPV疫苗、以及mRNA新冠疫苗。公司2020營業收入29.39億元，同比增長162.13%；歸母凈利潤10.03億元，同比增長606.60%。2021季度實現營業收入4.34億元，同比增長286.45%；歸母凈利潤3215.88萬元，同比增長277.50%。

2021季度，公司實現營業收入21.29億元，同比增長35.90%；歸屬于上市公司股東的凈利潤3.64億元，同比減少16.33%；歸屬于上市公司股東的扣除非經常性損益的凈利潤3.85億元，同比減少10.96%；經營活動現金凈流量2.65億元，同比增長135.14%。公司2021年前三季度批簽發量出現下滑，主要系百白破疫苗、ACYW135多糖疫苗、23價肺炎疫苗下滑較為明顯。公司新上市的重磅品種13結合疫苗維持增長。預計在明年，新冠疫苗接種的有望消退，公司批簽發量將會有所恢復。

加強針臨床實驗獲批，潛在產業化進程邁出重要一步

11月8日，科技部官網顯示沃森生物與合作伙伴聯合研發的mRNA新冠疫苗加強針臨床IIIb期實驗獲批。側面預示目前疫苗的III期臨床大概率表現良好。加強針實驗目的為探究疫苗免疫原性及安全性，因此大概率將以血清學指標作為主要研究目標。一般來說，血清學指標的數據收集時點為給藥后2周及給藥后1個月，所需時間僅為1個月左右。進度的不確定性主要來自于志愿者入組速度、數據整理、以及審批流程。由于國內新冠疫苗市場最大的未摘果實便是加強針，因此本次實驗獲批是產品潛在商業化邁出的重要一步。

RBD作為標靶，對抗變異效果理想。

軍科院秦成峰教授在2021屆全球科學與生命健康論壇上披露，公司與艾博生物、軍科院共同研發的新冠mRNA疫苗目前顯示能夠誘導2倍于康復者血清的中和抗體滴度，與此前BioNTech的另一候選疫苗BNT162b1表現接近。根據BioNTech的披露，接種第二針7天后，10ug和30ug劑量的BNT162b1誘導的中和抗體滴度分別為康復者血清的1.8倍和2.8倍，誘導的與RBD結合的IgG為康復者血清的8倍和46.3倍。

根據前文分析，采用RBD作為疫苗表達目標，可以較好地抵抗變異帶來的疫苗效力削弱。秦成峰教授表示，公司研發的mRNA新冠疫苗針對Delta變異株中和抗體滴度僅下降1.5倍，優于其他同類品。同時，該實現2-8攝氏度下的保存，6個月存儲后并未發現免疫原性的顯著喪失，與國外兩款mRNA嚴苛的存儲要求相比具有優勢。較為寬松的存儲條件能夠提升疫苗的可及性，對于財政緊張的發展中國家來說更具有吸引力。

新冠mRNA疫苗海外臨床陸續獲批，海外市場潛力巨大。

2021年9月，公司新冠mRNA疫苗相繼獲得海外的開展臨床III期實驗批準。9月1日，公司獲得墨西哥、印度尼西亞藥監部門的批準；9月23日，獲得尼泊爾藥監部門批準。9月14日公司首批外派團出發開展海外臨床和技術轉移。海外臨床相繼獲批顯示該疫苗的初期數據得到其他國家監管部門的初步認可，且該產品具有開辟海外市場的潛力。目前，海外新冠疫苗需求仍舊巨大。墨西哥人口約1.3億人。截至2021年10月24日，每百人接種劑次88.76，有53.78人接種至少一劑，有41.34人完成主要免疫。假設目標疫苗接種率為70%，尚未開始主要免疫程序的人數約2109萬，以2劑次/人計算，折合4218萬劑疫苗的市場空間，且沒有考慮潛在的加強針市場。

印度尼西亞人口約2.76億人。截至10月26日，每百人接種劑次66.39，有41.38人接種至少一劑，有25.01人完成主要免疫。假設目標疫苗接種率為70%，尚未開始主要免疫程序的人數約7899萬，以2劑次/人計算，折合15800萬劑疫苗的市場空間，且沒有考慮潛在的加強針市場。

尼泊爾人口總數2967萬人。截至10月19日，每百人接種劑次50.71，有28.85人接種至少一劑，有21.86人完成主要免疫。假設目標疫苗接種率為70%，尚未開始主要免疫程序的人數約1221萬，以2劑次/人計算，折合2442萬劑疫苗的市場空間，且沒有考慮潛在的加強針市場。

根據BNT162b2和mRNA-1273的疫苗和臨床設計，2劑次之間相隔1個月，主要數據的收集為第二劑接種完成1-2周后。因此，假設以9月初為開針時點，則十月中旬開始主要數據收集。考慮到數據收集和數據整理所需時間，可以期待在2022年初看到海外III期結果。

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